Due farmaci capaci di sostituire la terapia con steroidi (cortisone) nel trattamento della vasculite dei piccoli e dei grandi vasi e quindi in grado di evitarne gli importanti effetti collaterali, che possono andare dalle infezioni alle fratture vertebrali, al diabete, all’ipertensione. I farmaci di cui parliamo sono Avacopan e Tocilizumab ovvero terapie di tipo biologico, che si distinguono dai farmaci di sintesi chimica perchè ottenuti a partire da materiale biologico. La scoperta viene dalle Reumatologie di Modena e Reggio Emilia che, sotto la guida del professor Carlo Salvarani, ne hanno ideato e organizzato gli studi in collaborazione con i principali centri internazionali di Reumatologia e Immunologia: Harvard Medical School, Addenbrooke’s Hospital in Cambridge, University of Dresden, University of Leuven, University of Groningen, University of Barcelona, Southend University London, Hospital for Special Surgery New York, University of Pennsylvania.

Come viene spiegato in un paio di articoli appena pubblicati sulle due più prestigiose riviste di Medicina Interna e di Reumatologia, rispettivamente New England Journal of Medicine e Lancet Rheumatology, si tratta di studi destinati a modificare la pratica medica corrente e a cercare di risolvere il lato "oscuro" della terapia steroidea. “Lo steroide è il più potente antinfiammatorio a disposizione del clinico per la terapia delle malattie immuno-infiammatorie (vedi anche terapia del Covid-19) – riferisce Salvarani, professore ordinario dell’Università di Modena e Reggio Emilia - tuttavia il loro utilizzo prolungato presenta effetti collaterali importanti. Per la prima volta un farmaco si è dimostrato in grado di sostituire lo steroide in due patologie reumatologiche con risposta iper-infiammatoria, vale a dire la vasculite dei piccoli vasi e quella dei grandi vasi. L’introduzione di Avacopan e Tocilizumab nell’armamentario terapeutico, pertanto, apre ad una nuova era nel trattamento delle malattie infiammatorie sistemiche, in quanto il risparmio di steroide o la sua sostituzione con farmaci ugualmente efficaci o più efficaci e meno tossici rappresenta il raggiungimento di un obiettivo perseguito da molto tempo nella clinica.”.

Lo studio ADVOCATE su Avacopan per le vasculiti ANCA-associate

Lo studio del Gruppo Internazionale ADVOCATE, recentemente pubblicato sul New England Journal of Medicine, tratta del farmaco Avacopan.  Tale farmaco, somministrato per via orale, è il primo esponente della classe degli inibitori del recettore (bersaglio) della proteina del complemento C5a. Il fattore C5a è implicato in maniera importante nella patogenesi delle vasculiti associate agli anticorpi anticitoplasma dei neutrofili (ANCA), in quanto è in grado di amplificare l’infiammazione indotta da tali anticorpi e il danno vascolare alla base della malattia.  In questo studio, Avacopan è stato per la prima volta utilizzato nel trattamento delle vasculiti ANCA-associate, un gruppo di vasculiti dei vasi di piccolo calibro che, se non riconosciute precocemente e non trattate adeguatamente con farmaci immunodepressori o biologici (Ciclofosfamide o Rituximab), associati a steroidi, danno interessamenti d’organo maggiori (polmone, rene, cervello, intestino e così via) spesso mortali.  

“Somministrato al posto del prednisone (tipo di steroide) – spiega il prof. Salvarani -, nelle vasculiti ANCA-associate questo farmaco dimostra la stessa efficacia del prednisone nella remissione a 26 settimane e un’efficacia addirittura superiore nella remissione a 52 settimane. Oltre ciò, nei pazienti trattati con prednisone il numero degli eventi avversi gravi era del 33% in più rispetto a quelli trattati con Avacopan e, in questi ultimi, il numero di gravi infezioni opportunistiche (infezioni da microrganismi in soggetti caratterizzati da un sistema immunitario compromesso) era quasi la metà (su una media di 1/5 dei pazienti)”.

Per questo studio, coordinato dall’Addenbrooke’s Hospital di Cambridge e dalla University of Pennsylvania, le Reumatologie di Modena e Reggio Emilia hanno contribuito all’organizzazione e fornito un importante contributo di casistica.  

Lo studio su Tocilizumab per l’arterite a cellule giganti

Lo studio sul Tocilizumab per il trattamento dell’arterite a cellule giganti, pubblicato su Lancet Rheumatology, ha mostrato l’efficacia a lungo termine di questo farmaco in grado di bloccare una citochina infiammatoria (interleuchina-6 o IL-6) che gioca un ruolo determinante nell’infiammazione nella vasculite dei grandi vasi (infiammazione dell’aorta e dei suoi rami principali). Se non riconosciuta precocemente e non trattata con steroidi, l’arterite a cellule giganti può portare cecità e, nel lungo termine, aneurismi infiammatori dell’aorta ascendente o stenosi/ostruzione delle grandi arterie.

“Un anno di terapia con Tocilizumab - puntualizza il prof. Salvarani - determina nel 42% dei pazienti una remissione continuativa, senza trattamento nei due anni successivi alla sua sospensione. Se confrontiamo i pazienti trattati con Tocilizumab e quelli trattati con steroidi nel primo anno di terapia, emerge che i primi mostrano una necessità di corticosteroidi dimezzata rispetto ai secondi. Tale importante differenza persiste anche al termine del terzo anno nonostante la sospensione della terapia al termine del primo anno. Questo permette di risparmiare al paziente i possibili effetti collaterali che possono derivare dall’utilizzo dello steroide e che sono presenti in più dell’80% dei pazienti con arterite a cellule giganti: dalle fratture vertebrali al diabete scompensato, all’ipertensione, a infezioni, alla cataratta e così via”.

Lo studio è destinato a cambiare la pratica clinica corrente della terapia di tale vasculite ed è raccomandato dalle ultime linee guida della Società Europea di Reumatologia (EULAR), di cui il prof. Salvarani è stato uno degli autori.

Su questa vasculite le Unità di Reumatologia di Modena e Reggio Emilia vantano una competenza specifica dal momento che seguono oltre 300 pazienti provenienti da diverse regioni italiane. Anche per questo hanno partecipato all’ideazione, organizzazione ed esecuzione dello studio sopracitato e coordinato dalla Divisione di Reumatologia del Massachusetts General Hospital e dall’Harvard Medical School. Il prof. Salvarani è coautore dell’articolo. 

Lo stesso studio dimostra anche che circa la metà dei pazienti, nonostante il trattamento con Tocilizumab, incontra recidive di malattia, motivo per cui si rende necessario disporre di nuovi farmaci efficaci per l’arterite a cellule giganti.  Le stesse Reumatologie sono coinvolte in altri due studi internazionali in corso sulla terapia dell’arterite a cellule giganti con due farmaci fortemente innovativi come Upadacitinib e Mavrilimumab.

“Tali importanti traguardi sono stati raggiunti grazie al contributo del personale medico, infermieristico e data managers delle Unità di Trials Clinici delle Reumatologie di Modena e Reggio Emilia coordinate dalle dottoresse Mariagrazia Catanoso e Federica Lumetti”, conclude il prof. Salvarani.